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Posteriormente es nombrado Gobernador Intendente de la provincia de Santiago. Ese mismo año participó en las negociaciones que condujeron a la firma del Tratado de Lircay, el cual reconocía la soberanía de Fernando VII, la mantención de las autoridades criollas en Chile y el retiro del bando realista del territorio nacional. Este hecho le costó ser exiliado a Cuyo, tras el tercer golpe de Estado de José Miguel Carrera.
En 1818 regresa al país y es designado por O'Higgins como ministro de Relaciones Exteriores. Su primera misión como agente diplomático en Europa, fue hacer que Chile fuera reconocido como nación soberana por los gobiernos de Inglaterra y Francia, en lo cual no tuvo éxito. Ese mismo año contrató en Inglaterra un empréstito para el gobierno de Chile de cinco millones de pesos.
A la caída de O'Higgins su situación se hizo difícil debido a lo cual se dirigió a su país, Guatemala. Después de varías vicisitudes llegó de nuevo a Valparaíso en 1830. De ahí pasó a Bolivia, pero regresó al poco tiempo.
Volvió a intervenir en la política de Chile en 1835, cuando es nombrado gobernador de Curicó. Posteriormente fue intendente de Colchagua, cargo en el cual aplastó una conspiración en su contra, y después de un juicio sumarísimo que ha merecido duras críticas en cuanto al procedimiento, aplicó la pena de muerte a los principales implicados.
En 1837 representó al país en la expedición que al mando de Manuel Blanco Encalada, la cual combatiría a las fuerzas de la Confederación Peruano-Boliviana. En tal condición, participó en la firma del tratado de Paucarpata, el que fue rechazado por el gobierno. Tras lo cual fue llamado al país a dar cuentas, pero se rehusó a viajar a Chile, desde la clandestinidad Irisarrí desató una ola de ataques mediante panfletos contra quienes le trataban de traidor, principalmente contra Mariano Egaña.
Las victorias alcanzadas por el general Bulnes y el procesamiento que lo condenaba a muerte, obligaron a Irisarri a trasladarse a Guayaquil, Ecuador. De ahí pasó a Colombia y después a Venezuela. En 1849 se estableció en Nueva York, seis años más tarde es nombrado ministro plenipotenciario de Guatemala y El Salvador ante los Estados Unidos, cargo que ocupa hasta 1868 año en el cual fallece.
La abundante y variada producción intelectual de Antonio José de Irisarri se halla dispersa en periódicos, libros y folletos impresos en Estados Unidos, México, Guatemala, Perú, y Chile. A continuación las obras mas reconocidas:
- Apuntamientos para la historia (Lima, 1842)
- Breve noticia de la vida del ilustrísimo señor Arzobispo de Bogotá Dr. D. Manuel José de Mosquera Figueroa y Arboleda (Bogotá, 1854)
- Cuestiones filológicas (Nueva York, 1861)
- Historia del perínclito Epaminondas del Cauca por el bachiller Hilario de Altagumea (Nueva York, 1863)
- Poesías satíricas y burlescas (Nueva York, 1867) Escritos polémicos (Santiago de Chile, 1934)
- Historia crítica del asesinato cometido en la persona del Gran Mariscal de Ayacucho (Bogotá, 1846; Caracas, 1846; Lima, 1847)
- Francisco Frías Valenzuela, Historia de Chile 12º impresión Santiago 1994.
- Encina-Castedo, Resumen de la Historia de Chile, 3º edición Santiago 1959.
- Instituto de Historia de la Pontificia Universidad católica de Chile, Nueva historia de Chile, 6º edición Santiago 1999.
- Fernando Castillo, Lia Cortés, Jordi Fuentes, Diccionario Histórico y Biográfico de Chile, 3º edición Santiago 1999.
- Biblioteca Virtual del Banco de la República de Colombia
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Los hombres se habitúan a la esclavitud.
